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化药一类新药CX-3002一期临床试验方案讨论会
    化药1类新型抗凝药物CX-3002临床研究以广东省人民医院为主导的基础上,通过与广东省心血管病研究所、广东省老年病研究所的多次沟通、调研,确定了技术标的,同时开启一期临床研究,同步申办方准备试验样品, 2018年3月正式入组。
在广东省人民医院开展的一期临床研究,串联临床采样、生物样本分析、数据统计分析等关键技术;同时为2018年4月6日南方心血管病期间召开项目二期方案讨论会提供依据。
2、 会议成果总结
2.1广东省人民医院耿书记讲话

    耿书记对本项目表示大力支持,表示一定会尽全力做好该项目的服务工作;也要求研究团队对该项目做好质量管理与控制。




2.2申办方代表介绍项目情况
申办方代表周宁就项目临床前的情况进行了详细介绍。



2.3 CRO代表介绍方案设计

    CRO代表阮慧林对试验设计草案进行了详细介绍,并将方案中的九个重点提请参会教授讨论。




2.4对方案的九个重点进行集体讨论
1) 该临床试验的目的
   院方陈纪言教授提出该试验的目的中可以加入在健康受试者中探索药动/药效关系的内容,而不仅是观察药物的安全性和耐受性研究。同时还提出该药物进行到II、III期试验时该针对何种适应症,建议研究方向为二级预防房颤以及深静脉血栓(VTE)。
   结论:可在本次试验中同时进行药动/药效的内容,其剂量设计应包括将来对应适应症的剂量范围,可能主要研究方向还是以髋关节置换后的抗静脉凝血为主。如检测方法可满足低浓度检测,所有剂量组都进行PK/PD研究。

 



2) 试验总体设计
   尹平教授认为该试验最好设计成随机、双盲、安慰剂对照,同时进行PK/PD研究。
3) 试验流程
     5mg、10mg、20mg剂量组采取单次给药多次给药剂量组暂定20mg、30mg,具体剂量将根据单次给药耐受性结果确定。
结论:与会教授意见:0.5mg、1mg采用2+1模式,即2例试验药物,加1例安慰剂的随机、双盲试验。2.5mg及后续剂量组采取6+2模式,即6例试验药物,2例安慰剂的随机、双盲、安慰剂对照试验。每做完一个剂量组进行评估后,决定是否进行下一个剂量组的研究。

考虑到同步进行PK以及可能存在脱落,建议从2.5mg剂量开始,采取10+2模式,即10例试验药物,2例安慰剂。




4) 剂量设置
    方案草案设计的起始剂量为0.5mg,然后按照1mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、50mg进行剂量爬坡。尹平教授提出爬坡剂量起始是否应该从2.5mg开始,并且建议以2.5mg为主剂量进行PK研究。人民医院王曦培博士认为应该从0.5mg起始,可以最大限度的避免受试者的出血风险,对受试者的安全性有保障。院方杨敏教授也认为起始剂量应为0.5mg,同时建议成立专门的独立安全委员会,试验中每爬坡一个剂量,均需进行评估以决定是否进入下一个剂量组的研究。

结论:与会教授同意将方案草案中的爬坡剂量中的起始剂量改为0.5 mg,尹平教授提议将最高剂量由40mg改为50mg,并成立专门的独立安全委员会对受试者安全进行监督。





5) 终止标准

    需重点关注不良事件,特别是出血。陈纪言教授建议采用一个国际通用的出血定义,来对可能的出血性不良事件进行严重程度的划分。任总建议建立专门的独立安全委员会,终止标准可参考阿哌沙班临床试验的终止标准。




6) PD指标选择

    任总和尹平教授建议参照阿哌沙班临床试验的PD指标,即采用临床公认的凝血功能评价指标,同时指出I期试验可以采取最常规的方法,II、III期试验采用特定方法(Xa因子活性抑制)




7) 采血点设计
    姜宏梁教授同意方案草案设定的采血点,先做预试验,有需要再调整。同时指出需要参考CX3002药物与阿哌沙班的半衰期。
参照阿哌沙班临床试验的采血点设计,先做预试验摸底,看是否需要在正式试验中进行调整。

建议修改:I期不存在预试验,一开始就是正式试验,上一个剂量就是一个,至于检测方法能否满足起始剂量血浓的测定,采血点是否需做调整,只能在方案中做出规定和指引或通过修改方案实施。故对预试验的提法要作修正。


8) 血样采集
姜宏梁教授提出在预试验时进行方法学验证。
9) 出血处理
参照阿哌沙班临床试验中出血情况的处理,可服用活性炭以减低沙班类药物对人体的影响,从而达到缓解出血症状的目的,必要时进行输血。多位教授提出此部分涉及到受试者安全,伦理委员会将会进行重点考察,需尽量多的写明对出血症状的紧急救治措施。
建议:这部分应请临床医生最后确定。
10) 其他
   院方提出,之前申办方提供的药物资料显示,试验药物晶型为B型,但是外观颜色为白色到棕红色,由于药物颜色跨度较大,院方对试验药物的化学稳定性表示担忧。

申办方代表表示生产工艺已经优化,所提供的试验药物的外观颜色都将会是白色。


合影


建议:在研究者手册增加药学部分资料或另册提供专门的药学资料,并明确生产过程中的杂质的控制限量以及毒性,是否有对代谢的结构作出预测?以及代谢物的活性?
院方提出,需要购买试验受试者相关保险。